Los agentes dirigidos a microtúbulos (microtubule targeting agents, MTA) se han empleado principalmente como fármacos contra el cáncer, debido a su impacto en la división celular y la angiogénesis; pero, además, los microtúbulos (MT) son estructuras clave para el transporte intracelular, que con frecuencia es secuestrado durante la infección viral. De ahí el interés por conocer en detalle cómo fármacos utilizados clínicamente que poseen este mecanismo de acción intervienen sobre la infección viral y la función de transporte. Un grupo de investigadores del CSIC, pertenecientes a la PTI Salud Global, han arrojado luz sobre este aspecto en un artículo publicado en “International Journal Molecular Sciences”.
El objetivo de este estudio, que aúna a expertos en virología, química y en la regulación farmacológica del citoesqueleto, era determinar si los fármacos frente a tubulina usados en clínica podrían ser útiles para contrarrestar infecciones virales; en el estudio se ha empleado un abanico de virus, incluyendo virus ADN y virus ARN (considerando también el SARS-CoV-2). Para ello, estos fármacos se clasificaron, dependiendo del efecto que tienen sobre los microtúbulos, en estabilizantes o desestabilizantes.
Células AHRTG incubadas con sondas de unión a kinesina – KBP (A) y a dineína – DBP (B). Red microtubular en verde; sondas en rojo.
Los investigadores han comprobado que son especialmente los fármacos desestabilizantes de MT los que afectan el ciclo infectivo de los virus (con un mayor impacto que los estabilizadores); sin embargo, su efectividad es variable, evidenciando que la dependencia del citoesqueleto de tubulina es variable entre las infecciones virales probadas. Se ha confirmado, además, que los benzimidazoles antihelmínticos aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) se encuentran entre los compuestos más activos.
Para comprender las razones de la actividad antiviral observada, se ha estudiado también el impacto de estos compuestos en el transporte intracelular mediado por proteínas motoras.
Gracias al desarrollo de una serie de herramientas celulares y peptídicas que permiten visualizar en tiempo real el movimiento de dos motores celulares, se ha logrado determinar si el efecto sobre los procesos de infección viral estaba relacionado con el transporte a larga distancia mediado por microtúbulos. Y los resultados muestran que los fármacos desestabilizantes de microtúbulos también afectan al transporte celular.
Movimiento de partículas KBP
Dado que entre los fármacos con más éxito se encontraban los benzimidazoles (usados para el tratamiento de infestaciones helmínticas), se ha indagado también en su mecanismo de acción, empleando para ello estudios estructurales de alta resolución (cristalografía de macromoléculas).
Como hipótesis de trabajo, los investigadores partían de que los virus requieren del citoesqueleto celular para completar el ciclo de infección. En la clínica existen un gran número de fármacos que se dirigen frente a tubulina, ya que los microtúbulos (filamentos que se construyen con moléculas de tubulina) son esenciales en la homeostasis celular (procesos de división, transporte intracelular a larga distancia, movimientos celulares mediante cilios y flagelos, etc.); por ejemplo, hay un gran número de fármacos para el tratamiento contra el cáncer, pero también fármacos para el tratamiento de procesos inflamatorios crónicos e infestaciones parasitarias.
Movimiento de partículas DBP
Este estudio, que ha demostrado el efecto de los fármacos frente a tubulina en infecciones virales, también indica que los fármacos desestabilizantes de MT inciden en el ciclo infectivo de los virus más que los estabilizantes, así como afectan al transporte celular.
